Allegato I

(Determinazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, 27 marzo 2008)

MODIFICHE DA APPORTARE AGLI STAMPATI DEI MEDICINALI CONTENENTI CODEINA

Modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto

Sezione 4.4 - Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Metabolizzatori ultrarapidi e intossicazione da morfina

Nel 5.5% circa della popolazione dell'Europa occidentale anche a dosi terapeutiche può prodursi un quantitativo più alto di metaboliti attivi morfino-simili a causa della elevata attività dell'enzima CYP2D6 (metabolismo ultrarapido). E' stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultra-rapido. Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultra-rapidi con ridotta funzionalità renale (vedi anche sezione 5.2).

I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono descritti nella sezione 4.9.

E' stato riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedi anche sezione 4.6).

Sezione 4.6 - Gravidanza e allattamento

Allattamento

La codeina passa nel latte materno. Durante l'allattamento la codeina deve essere assunta con cautela, soltanto in mancanza di alternative terapeutiche efficaci, previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, alle più basse dosi efficaci e per brevi periodi di tempo. In questi casi monitorare il lattante per sonnolenza, difficoltà nella suzione o nella respirazione, riduzione del tono muscolare e miosi. E' opportuno raccomandare alla madre di segnalare al medico l'eventuale comparsa nel bambino di tali sintomi.

A dosi terapeutiche il rischio per il lattante è basso, tuttavia la codeina può trasformarsi nel suo metabolita attivo morfina con notevoli differenze individuali (vedi anche sezioni 4.4 e 5.2). In alcune pazienti, infatti, la metabolizzazione della codeina può essere più rapida ed un maggior quantitativo di morfina può passare nel latte aumentando il rischio di reazioni avverse nel lattante. E' stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

Sezione 5.2 - Proprietà farmacocinetiche

Gruppi speciali di pazienti
Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell'enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l'O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall'enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell'enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell'effetto terapeutico atteso poichè incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche sezioni 4.4 e 4.6).

L'esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide.

La variazione genetica relativa all'enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

Modifiche al foglio illustrativo dei medicinali a base di codeina

Allattamento

Il farmaco passa nel latte materno e si sono verificati rari casi di reazioni avverse nei lattanti. Pertanto, prima di iniziare la terapia con..., le donne che allattano devono consultare il proprio medico.

Qualora il trattamento con... sia ritenuto necessario, deve essere assunta la più bassa dose efficace del farmaco e per brevi periodi di tempo.

Il medico va contattato immediatamente se il bambino mostra sintomi e/o segni quali sonnolenza, difficoltà nella suzione, respirazione difficoltosa, riduzione del tono muscolare e miosi (restringimento della pupilla), che possono suggerire un sovradosaggio da morfina.