Allegato 1

(Determinazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, 20 marzo 2008)

(determina abrogata e sostituita dalla determina AIFA del 08.08.24 - ndr)

Linee guida per gli studi osservazionali sui farmaci

1. Premessa

In tutti i Paesi sono adottate regole e normative finalizzate a tutelare i soggetti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche di tipo interventistico. In Italia questo settore è regolamentato soprattutto dal decreto legislativo 211/2003 "Attuazione della Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso umano".

L'Italia ha inoltre adottato una specifica normativa sui Comitati etici (DM 12/5/2006) attraverso cui ha affidato loro l'emanazione del parere sulle ricerche cliniche.

Infine, da Settembre 2002 è presente una regolamentazione riguardante i criteri per la valutazione degli studi clinici osservazionali (o non sperimentali o non interventistici) (Circolare 6 del 2/9/2002).

Gli studi osservazionali sui farmaci sono di particolare importanza per la valutazione del profilo di sicurezza nelle normali condizioni di uso e su grandi numeri di soggetti, per approfondimenti sull'efficacia nella pratica clinica, per la verifica dell'appropriatezza prescrittiva e per valutazioni di tipo farmacoeconomico.

Per le loro caratteristiche, gli studi osservazionali non comportano rischi aggiuntivi per i soggetti ai quali sono offerte le migliori condizioni di assistenza clinica. Di conseguenza richiedono procedure differenziate rispetto a quanto previsto negli studi clinici sperimentali.

Una particolare cautela è richiesta per evitare che una sperimentazione sia presentata come uno studio osservazionale.

A questo proposito va ricordato che, in coerenza con quanto previsto dal decreto legislativo 211/2003, per poter essere considerati osservazionali gli studi riguardanti un farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni:

1. Il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioni d'uso autorizzate all'immissione in commercio in Italia;

2. La prescrizione del farmaco in esame deve essere parte della normale pratica clinica;

3. La decisione di prescrivere il farmaco al singolo soggetto deve essere del tutto indipendente da quella di includere il soggetto stesso nello studio (ove applicabile);

4. Le procedure diagnostiche e valutative devono corrispondere alla pratica clinica corrente

Si ritiene indispensabile che i Comitati etici siano informati sullo svolgimento di questi studi nella struttura o sul territorio di loro pertinenza. E' quindi necessario che, a seconda dello studio osservazionale proposto i Comitati etici ricevano sempre una notifica dello studio oppure una richiesta formale per la formulazione di un parere.

2. Protocollo

Ogni Studio osservazionale deve fondarsi su un protocollo in cui gli obiettivi ed il disegno dello studio devono essere definiti in modo chiaro e coerente. Nel protocollo presentato deve essere chiaramente valutabile l'ipotesi della ricerca, i risultati attesi, il tipo di studio osservazionale, la  scelta della dimensione campionaria, le informazioni che saranno raccolte, l'eventuale coinvolgimento della struttura e/o degli operatori sanitari, le risorse richieste, l'origine del finanziamento, le modalità di partecipazione e di informazione rivolte al soggetto. Modifiche sostanziali al protocollo dello studio dovranno essere notificate ai Comitati etici secondo quanto previsto per quella specifica tipologia di studio.

3. Segnalazioni Reazioni Avverse

Le reazioni avverse dovranno essere segnalate analogamente a quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni spontanee (post-marketing).

4. Siti presso i quali si effettuano gli studi

Gli studi osservazionali possono essere condotti presso le strutture sanitarie pubbliche (o ad esse equiparate), presso le strutture sanitarie private, presso i Medici di Medicina Generale e/o Pediatri di Libera Scelta, presso i Medici che svolgono attività libero-professionale, facendo riferimento per le notifiche e le approvazioni allo specifico Comitato etico competente per il territorio. Nel caso dei Medici di Medicina Generale e/o Pediatri di Libera Scelta non si prevede la necessità che tali operatori, per poter condurre gli studi oggetto delle presenti linee guida, siano iscritti negli appositi registri previsti dal DM 10/5/2001 "Sperimentazione clinica controllata in medicina generale e pediatria di libera scelta")

5. Aspetti Economici

Gli eventuali compensi previsti per gli operatori coinvolti devono essere notificati al Comitato etico insieme alla documentazione dello studio. Nel caso di operatori afferenti a strutture pubbliche o vincolati da rapporto pubblico con le ASL, l'erogazione delle somme deve sempre avvenire per il tramite dell'Ente di appartenenza. E' importante che tali compensi siano commisurati all'effettivo impegno richiesto alla struttura e comunque di valore tale da non influenzare l'operato del personale sanitario coinvolto.

6. Copertura assicurativa

Data la natura osservazionale degli studi proposti, non sono necessarie polizze assicurative aggiuntive rispetto a quelle già previste per la normale pratica clinica.

7. Pubblicazione dei risultati

In funzione di quanto già previsto dalla circolare di Settembre 2002, in fase di presentazione dello studio deve essere esplicito e scritto l'impegno da parte del proponente alla stesura di un rapporto finale e a rendere pubblici i risultati al termine dello studio.

8. Registro degli studi osservazionali

Viene istituito presso l'Agenzia Italiana del Farmaco il Registro Nazionale studi osservazionali al quale dovranno essere inviati i dati relativi agli studi in modo esclusivamente telematico.

9. Implicazioni operative per i proponenti e i Comitati etici

Si individua di seguito la documentazione che i proponenti devono allegare per la presentazione degli studi ai Comitati etici:

• Dichiarazione sulla natura osservazionale dello studio (appendice 1);

  • Per studio promosso da azienda privata (società di capitali), a firma del rappresentate del promotore e dello Sperimentatore Coordinatore (in caso di studio multicentrico) o del Responsabile dello studio (studio monocentrico)

  • Per studio non promosso da azienda privata (società di capitali), a firma dello Sperimentatore Coordinatore (in caso di studio multicentrico) o del Responsabile dello studio (studio monocentrico)

• Protocollo;

• Elenco delle informazioni che si vogliono raccogliere;

• Dettagli riguardanti il responsabile e la sede in cui si svolgerà lo studio, al fine di consentire eventuali accertamenti ispettivi;

• Lista dei centri partecipanti e relativi responsabili (nell'ipotesi di studi multicentrici)

• Eventuali costi aggiuntivi derivanti dalla conduzione dello studio (e relativa copertura);

• Identificazione delle fonti di finanziamento;

• Nota informativa al soggetto e modulo di consenso al trattamento dei dati personali (nel casi di studi che prevedano un rapporto diretto con il soggetto);

• Descrizione delle procedure messe in atto per garantire la confidenzialità delle informazioni;

• Proposta di convenzione con riferimento particolare agli aspetti finanziari (se previsto);

• Eventuali compensi previsti per il responsabile dello studio nonché per gli sperimentatori coinvolti;

• Lettera informativa al medico curante (ove applicabile).

10. Procedure generali per l'avvio degli studi osservazionali

Per gli studi di coorte prospettici nei quali i soggetti sono inclusi nello studio in base all'assunzione di un determinato farmaco (o di una combinazione approvata di essi) e seguiti nel tempo per la valutazione degli esiti, deve essere sempre richiesta la formale approvazione al Comitato etico.

In questa tipologia, nel caso di studio multicentrico, il proponente dovrà individuare tra i Comitati etici dei centri partecipanti quello che avrà le funzioni di coordinamento (in cui opererà lo Sperimentatore coordinatore). Tale Comitato etico avrà il compito di rilasciare al proponente, per iscritto entro 45 giorni dalla data di presentazione, il parere unico sullo studio.

Contestualmente il proponente potrà sottomettere anche agli altri Comitati di Etica la documentazione dello studio prevista nell'appendice 2 al fine di consentire loro, se del caso, di inviare eventuali osservazioni al Comitato etico coordinatore.

Tali Comitati etici avranno poi il compito di rilasciare al Proponente, per iscritto ed entro 30 giorni dalla ricezione del parere unico, formale accettazione o motivato rifiuto per la partecipazione allo studio.

Nel caso di Parere unico negativo il proponente avrà la facoltà di rivedere il protocollo e riproporlo allo stesso Comitato etico. Nel caso di un secondo parere unico negativo lo studio non potrà essere condotto in Italia.

Per quanto concerne le altre tipologie di studi osservazionali sarà sufficiente, da parte del proponente, la notifica ai Comitati etici dei centri partecipanti; in seguito lo studio potrà iniziare dopo 60 giorni dalla data di notifica utilizzando la procedura del silenzio/assenso.

Resta inteso che tutti i Comitati etici hanno comunque facoltà di valutare tutti gli aspetti degli studi (anche solo notificati) in accordo alle proprie procedure interne segnalando, ove rilevato, incongruità rispetto a quanto dichiarato dal promotore dello studio.

Indipendentemente dalla tipologia dello studio, valgono per tutti gli studi osservazionali i principi generali e le regole vigenti che riguardano il trattamento dei dati personali. 

Tabella 1: Tipologia di studi osservazionali

In ciascuno degli studi indicati possono essere anche presenti obiettivi di valutazione economica dell'uso dei farmaci (farmacoeconomia)