Allegato 1

(Determina dell'Agenzia Italiana del Farmaco, 30 agosto 2024)

Denominazione: BLINATUMOMAB.

Indicazione terapeutica: in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento.

Criteri di inclusione:
pazienti di età < diciotto anni (fino a diciassette anni e trecentosessantacinque giorni) al giorno della diagnosi;
leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi;
leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL) di nuova diagnosi che soddisfa uno dei seguenti criteri:
bilineare o con una popolazione linfoblastica dominante o se esiste un altro ragionevole razionale per trattare il paziente con un regime terapeutico;
LLA bifenotipica di linea T o B dominante;
leucemia indifferenziata acuta (AUL) di nuova diagnosi;
pazienti definiti ad alto rischio sulla base dei seguenti criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM:
non raggiungono una remissione completa (CR) al giorno trentatre;
anomalie citogenetiche quali: KMT2A-AFF1 (MLL-AF4), TCF3-HLF (E2A-HLF);
ipodiploidia;
MRD misurata al giorno quindici mediante citometria a flusso (FCM) ≥ 10% e alterazione genetica ETV6-RUNX1 (TEL-AML1);
alterazione genetica IKZF1plus e positività alla MRD misurata al time-point 1 (TP1) mediante PCR, o non conclusiva e non positiva per alterazioni quali: ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1, riarrangiamenti KMT2A diverso da KMT2A-AFF1; 
MRD misurata mediante PCR al TP1 ≥ 5x10-4 e positiva< 5x10-4 al time-point 2 (TP2);
MRD misurata mediante PCR al TP2 ≥ 5x10-4 ;
pazienti di età <un anno e qualsiasi riarrangiamento KMT2A (MLL).

Criteri di esclusione:
LLA cromosoma Philadelphia positiva [BCR-ABL1 o t (9;22) positiva];
leucemia bilineare con un sottoinsieme separato sia di blasti non linfoblastici (>10% delle cellule totali) che linfoblastici;
patologie associate che controindicano il trattamento in accordo con il protocollo AIEOP-BFM 2017;
LLA diagnosticata come seconda neoplasia maligna e precedente chemioterapia e/o radioterapia;
evidenza di gravidanza o periodo di allattamento.

Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale:
fino a nuova determina dell'Agenzia italiana del farmaco.

Piano terapeutico:
il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a precursori cellule B nei pazienti pediatrici ad alto rischio prevede:
due cicli di «Blinatumomab» dopo la somministrazione del primo blocco di chemioterapia di consolidamento ad alta intensità, secondo il protocollo AIEOP-BFM 2017;
ogni ciclo di «Blinatumomab» consiste in ventotto giorni di infusione endovenosa continua del farmaco seguiti da un intervallo di quattordici giorni senza trattamento (totale quarantadue giorni) come mostrato nella tabella di seguito riportata.

Solo nel caso in cui il midollo di un paziente risulti essere in M3 (≥25 % di blasti leucemici) all'inizio del primo ciclo di «Blinatumomab», si inizierà il primo ciclo di terapia al dosaggio di 5µg/m²/die per i primi sette giorni di trattamento per poi aumentare la dose a 15 µg/m2/die nei restanti giorni, fino al completamento del ciclo.

Interruzione del trattamento/modifica della dose:
nella tabella sottostante vengono indicati i casi in cui interrompere la somministrazione o modificare la dose di «Blinatumomab» in rapporto al tipo e al grado di tossicità manifestata dal paziente.

*Sulla base della versione 4.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI. Il grado 3 è grave e il grado 4 è potenzialmente fatale

Altre condizioni da osservare: 
le modalità previste dagli articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa.

Parametri per il monitoraggio clinico:
si raccomanda il trattamento in regime di ricovero per i primi sette giorni del primo ciclo di «Blinatumomab» e per i primi tre giorni del secondo ciclo. In particolare, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e laboratoristico nelle prime settantadue ore di trattamento in considerazione dei potenziali eventi avversi legati alla ridistribuzione dei linfociti T e alla cytokine release syndrome (CRS) causate dalla somministrazione di «Blinatumomab».
Medici e infermieri esperti in medicina d'urgenza devono essere disponibili per un intervento immediato in caso di complicazioni.
Nei pazienti che ricevono «Blinatumomab», i rischi più importanti da un punto di vista clinico sono costituiti da: CRS, infezioni, citopenie, disturbi elettrolitici, disturbi del sistema nervoso, pancreatite e tossicità epatica. Per questo motivo, le funzioni d'organo dovrebbe essere strettamente monitorate, sia dal punto di vista clinico che laboratoristico, durante la somministrazione di «Blinatumomab». In particolare, devono essere monitorale lo stato mentale e le funzioni neurologiche.
Se dopo i primi sette giorni di trattamento del primo ciclo (e dopo i primi tre del secondo) le condizioni cliniche del paziente sono buone e stabili, la terapia può essere proseguita in regime ambulatoriale/DH, a condizione che sia assicurato un servizio di emergenza h24 in caso di necessità.
In questo setting, è necessario eseguire almeno un controllo clinico e laboratoristico a settimana (vedi Tabella 1).

Tabella 1

§ Deve includere enzimi epatici e pancreatici; funzionalità renale, elettroliti, LDH, proteina C-reattiva